人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）

物种名：人类免疫缺陷病毒

拉丁学名：Human immunodeficiency virus (HIV)

分类学地位：病毒界Viruses；逆转录酶病毒门Artverviricota；逆转录酶病毒纲Revtraviricetes；逆转录病毒目Ortervirales；逆转录病毒科Retroviridae；慢病毒属Lentivirus

人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）是一种逆转录病毒，属于慢病毒科，主要通过血液、精液、阴道分泌液和母婴传播途径传播。HIV感染可导致人体免疫系统的逐渐破坏，最终引发获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。HIV-1是全球最常见的毒株，而HIV-2则在西非地区较为普遍。HIV感染若不治疗，可导致免疫系统的严重衰弱，使机体易受各种机会性感染和某些类型癌症的侵害，严重威胁公共卫生。

1.1生物学特性

1.1.1培养特征

HIV作为一种逆转录病毒，其生活史极为复杂。当HIV感染人体，病毒表面的包膜糖蛋白gp120会与宿主细胞表面的CD4分子特异性结合，再借助辅助受体（如CCR5或CXCR4），促使病毒包膜与宿主细胞膜融合，病毒核心得以进入细胞内。在细胞内，病毒核心释放出两条单链RNA，在逆转录酶的作用下，以RNA为模板合成互补DNA（cDNA），这一过程即逆转录。随后，双链DNA进入细胞核，在整合酶协助下整合到宿主细胞基因组中，形成前病毒。前病毒可潜伏在宿主细胞内，随细胞分裂传递给子代细胞，免疫系统难以察觉。当宿主细胞被激活，前病毒转录形成RNA，部分RNA经修饰成为子代基因组RNA，另一些作为mRNA翻译出病毒蛋白。新合成的病毒蛋白和子代基因组RNA组装成新病毒颗粒，通过出芽方式从宿主细胞释放，继续感染其他细胞，循环感染过程^[1]。

图1 HIV生命周期的简化表示^[2]

1.1.2形态学特征

HIV病毒颗粒呈球形，直径约100–120 nm^[3]。病毒由核心和包膜构成。包膜源于宿主细胞膜，镶嵌着由gp120和gp41组成的三聚体糖蛋白刺突。gp120位于包膜表面，负责识别并结合宿主细胞表面的CD4分子及辅助受体；gp41是跨膜蛋白，介导病毒包膜与宿主细胞膜的融合。包膜内是由p17蛋白构成的内膜。核心部分包含两条相同的正链RNA，被p24蛋白组成的衣壳包裹形成圆柱状核衣壳，核心内还存在逆转录酶、整合酶、蛋白酶和RNA酶H等对病毒复制至关重要的酶类^[4]。

图2 人类免疫缺陷病毒（HIV）CD84病毒样颗粒^[5]

B: 应用于标准未处理的cryo-EM网格上的HIV CD84病毒样颗粒的cryo-EM图像

1.1.3生化特征

从核酸层面看，HIV基因组由两条相同的单链RNA组成，携带多种蛋白的编码基因信息。gag基因编码核心蛋白，pol基因编码逆转录酶、整合酶和蛋白酶等，env基因编码包膜糖蛋白gp120和gp413。HIV的蛋白质功能多样，核心蛋白保护病毒基因组RNA，维持病毒颗粒结构稳定；逆转录酶以病毒RNA为模板合成cDNA，打破中心法则中遗传信息的转录方向；整合酶将病毒cDNA整合到宿主细胞基因组，使病毒长期潜伏；蛋白酶加工和成熟病毒蛋白，切割多聚蛋白为有活性的单个蛋白。此外，HIV包膜糖蛋白高度糖基化，影响病毒与宿主细胞的相互作用以及病毒的抗原性和免疫逃逸能力^[4]。

1.1.4分子生物学特征

HIV的基因组RNA长约9.2 kb，前病毒DNA外侧附加LTR（长末端重复序列）序列后，长度变为9.8 kb。其基因结构复杂，有3个结构基因（gag、pol、env）和6个调节基因（tat、nef、vif、rev、vpr、vpu，HIV-2没有vpu，rpx基因）3。gag、pol、env、vpr、vpu、vif等编码的mRNA需REV蛋白协助胞质定位和表达，属于晚期基因；tat、nef等基因表达不依赖REV蛋白，为早期基因。HIV基因组变异频繁，同一感染者体内存在大量基因变异毒株，即准种。env基因编码的包膜糖蛋白变异最为频繁，突变率约1%，与流感病毒相似。env基因编码的gp120含与CD4分子和辅助受体结合位点，其变异决定HIV对淋巴细胞和巨噬细胞的亲嗜性，影响病毒中和抗原表位，给HIV疫苗研发带来巨大挑战^[6]。

1.2分布、传播与致病性

1.2.1分布与传播

HIV携带者和艾滋病患者是唯一传染源^[7]。从感染者的血液、精液、前列腺液、阴道分泌物、脑脊液、唾液、乳汁等标本中均可分离到HIV。其传播途径主要有性接触传播、血液传播和母婴传播。性接触传播是主要方式，包括同性、异性和双性性接触，HIV可通过性接触时的细微破损侵入机体，因精液中HIV含量远高于阴道分泌物，异性性接触中男性传给女性的概率相对较高。血液传播常见于共用针具静脉吸毒、输入被HIV污染的血液或血制品、介入性医疗操作等。母婴传播是感染HIV的孕妇经胎盘、分娩时通过产道、产后哺乳等将病毒传给婴儿。全球范围内，HIV感染分布广泛但地区差异大。截至2024年11月，全球约3990万人感染艾滋病病毒，非洲地区疫情最严重，撒哈拉以南非洲集中了全球约三分之二的HIV感染者。亚洲、美洲等地区也有不同程度感染，近年来亚洲部分国家HIV感染人数呈上升趋势^[7]。

1.2.2致病性

HIV主要侵犯人体免疫系统，CD4⁺T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞是主要靶细胞，CD4⁺T淋巴细胞数量进行性减少是免疫功能缺陷的关键标志^[8]。HIV感染人体后，病毒大量复制，一方面直接杀伤CD4⁺T淋巴细胞致其溶解破坏；另一方面诱导细胞凋亡，病毒复制中间产物、包膜糖蛋白gp120、调节蛋白vpr等均可诱导凋亡。gp120还可与未感染HIV的CD4⁺T细胞结合，使其成为靶细胞，遭受CD8⁺细胞毒性T细胞（CTL）介导的细胞毒作用及抗体依赖性细胞毒作用攻击，导致CD4+T细胞数量进一步减少。HIV感染还引起免疫系统异常激活，CD4⁺、CD8⁺T细胞表达CD69、CD38和HLA-DR等免疫激活标志物水平异常升高，且与HIV血浆病毒载量相关，疾病进展时免疫异常激活水平上升。免疫系统受损后，患者易出现各种机会性感染和肿瘤，如肺孢子菌肺炎、隐球菌脑膜炎、白色念珠菌食管炎、结核杆菌感染、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等^[8]。

1.3检测方法

HIV检测在疾病早期诊断、治疗监测及传播控制中具有重要意义。目前常用方法主要包括抗原/抗体检测、核酸检测和耐药检测^[9]。现行实验室诊断通常首先采用可同时检测HIV-1p24抗原及HIV-1/2抗体的联合免疫分析进行筛查；对初筛反应性标本，再进行HIV-1/HIV-2抗体分型检测，必要时结合核酸检测进一步明确诊断。与单纯抗体检测相比，抗原/抗体联合检测能够缩短窗口期，提高急性期感染的检出能力^[10]。

核酸检测主要用于检测HIVRNA或DNA，可用于急性期感染的早期识别、病毒载量监测、疗效评估及治疗方案调整^[11]。常见方法包括反转录PCR、核酸序列依赖性扩增、分枝DNA信号放大及实时荧光定量PCR等，其中实时荧光定量PCR因灵敏度高、特异性好、检测速度快且可实现动态定量，已成为HIV病毒载量检测的重要技术手段。该方法通常先从血浆中提取病毒RNA，逆转录生成cDNA后，利用特异性引物和荧光探针对LTR、gag或pol等相对保守区域进行扩增，并根据循环阈值（Ct值）结合标准曲线计算病毒载量，结果一般以copies/mL表示^[12]。

在引物设计方面，实时荧光定量PCR多选择HIV基因组保守区以提高不同亚型的检出能力。表现出较好的灵敏度和广泛亚型适用性^[5]。此外，耐药检测主要包括基因型和表型检测，临床上以基因型检测应用更广，常用于初始治疗前评估及病毒学失败时的方案优化^[13]。

表1 人类免疫缺陷病毒qPCR引物序列

名称	序列
前向引物	5′-TCAATAAAGCTTGCCTTGA-3′
反向引物	5′-AGGGATCTCTAGNTACCA-3′
探针	5′-FAM/ACAGAYGGGCACACACNACT/MGBNFQ-3′

1.4典型案例

1981年，美国疾病控制与预防中心首次报告5例罕见的卡氏肺孢子虫肺炎病例，患者均为男同性恋者，拉开艾滋病大流行序幕^[14]。随后更多类似病例出现，患者伴有免疫系统严重受损表现。1983年，法国病毒学家Luc Montagnier和Francoise Barre-Sinoussi等成功分离出HIV病毒，明确艾滋病病原体^[1]。疫情初期，因对疾病认识不足，在男同性恋、静脉注射毒品者等高危人群中迅速传播。如20世纪80年代美国，艾滋病在纽约、旧金山等大城市男同性恋社区蔓延，许多患者因未及时诊断和治疗死亡，冲击社会^[15]。2024年2月，68岁的美国加州男子保罗·埃德蒙经骨髓移植5年后，急性髓性白血病基本治愈，成为全球第5个艾滋病被治愈的人，为艾滋病治愈研究带来新希望，表明特定条件下艾滋病有可能被攻克。

1.5防治对策

因目前无有效HIV疫苗，预防主要依靠综合措施^[7]。加强健康教育，提高公众对HIV传播途径、危害及预防方法的认识，倡导安全性行为，正确使用安全套，避免不必要注射和输血等高危行为，保持健康生活方式，可降低感染风险。对于高危人群，如男男同性性行为者、静脉注射毒品者、多性伴人群等，可采用暴露前预防（PrEP）措施，服用抗逆转录病毒药物降低感染风险。治疗方面，抗逆转录病毒治疗（ART）是主要方法，通过联合使用抑制逆转录酶、蛋白酶、病毒进入细胞、整合酶等类型的药物，最大限度抑制病毒复制，恢复和维持免疫功能，降低艾滋病相关疾病发病率和死亡率，提高患者生活质量^[9]。发生HIV暴露，无论是职业暴露（如医务人员被HIV污染针头刺伤）还是非职业暴露（如高危性行为后），应立即评估，尽快（最好2小时内）进行预防性用药，并在暴露后立即、4周、8周、12周和6月后检测HIV抗体，监测是否感染^[12]。

参考文献

Barré-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science, 1983, 220: 868-871.

[2] European Molecular Biology Laboratory. New electron microscopy images reveal the assembly of HIV. https://www.embl.org/news/science/new-electron-microscopy-images-reveal-the-assembly-of-hiv/.

[3] Ganser-Pornillos BK, Yeager M, Pornillos O. Assembly and architecture of HIV. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2012, 726: 441-465.

[4] Fuller SD, Wilk T, Gowen BE et al. Cryo-electron microscopy reveals ordered domains in the immature HIV-1 particle. Current Biology: CB, 1997, 7: 729-738.

[5] Kiss G, Chen X, Brindley MA et al. Capturing enveloped viruses on affinity grids for downstream cryo-electron microscopy applications. Microsc Microanal, 2014, 20: 164-174.

[6] Miura T, Brockman MA, Brumme CJ et al. Genetic characterization of human immunodeficiency virus type 1 in elite controllers: lack of gross genetic defects or common amino acid changes. Journal of Virology, 2008, 82: 8422-8430.

[7] World Health Organization. HIV and AIDS. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids.

[8] Baeten JM, Chohan B, Lavreys L et al. HIV-1 subtype D infection is associated with faster disease progression than subtype A in spite of similar plasma HIV-1 loads. The Journal of Infectious Diseases, 2007, 195: 1177-1180.

[9] Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents with HIV. https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/guidelines/documents/adult-adolescent-arv/guidelines-adult-adolescent-arv.pdf.

[10] Hurt CB, Nelson JAE, Hightow-Weidman LB et al. Selecting an HIV test: a narrative review for clinicians and researchers. Sexually Transmitted Diseases, 2017, 44: 739-746.

[11] Etienne L, Eymard-Duvernay S, Aghokeng A et al. Single real-time reverse transcription-PCR assay for detection and quantification of genetically diverse HIV-1, SIVcpz, and SIVgor strains. Journal of Clinical Microbiology, 2013, 51: 787-794.

[12] Kibirige CN, Manak M, King D et al. Development of a sensitive, quantitative assay with broad subtype specificity for detection of total HIV-1 nucleic acids in plasma and PBMC. Scientific Reports, 2022, 12: 1493.

[13] World Health Organization. Consolidated guidelines on differentiated HIV testing services. https://www.who.int/publications/i/item/9789240107582.

[14] Gottlieb MS, Schroff R, Schanker HM et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. The New England Journal of Medicine, 1981, 305: 1425-1431.

[15] Centers for Disease Control and Prevention. The AIDS epidemic in the United States, 1981-early 1990s. https://www.cdc.gov/museum/online/story-of-cdc/aids/index.html.