鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex）
鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex，MAC）是鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌复合体的简称，是人型结核杆菌的近支抗酸菌中，从人分离频度最高的菌种。原是鸟类和猪等家畜的病原，也可感染人。它是一种机会致病菌，在AIDS病人细菌感染合并症中占第一位。MAC包括数个密切相关的菌种，它们的形态学特征非常相似，引起的疾病症状，放射学的特点以及治疗结果等均难以区分，因此国际分枝杆菌分类学工作组将它们归为一类，统称MAC。MAC感染后可侵害多种组织器官包括肺、骨髓和淋巴结等，临床病症主要包括单一的结节、结节状的支气管扩张、结节样的浸润和在免疫力低下患者中的播散性浸润四种类型，常继发于HIV感染或其他免疫功能受损患者。
分类学地位：细菌界Bacteria；放线菌门Actinobacteria；放线菌纲Actinobacteria；放线菌亚纲Actinobacteria；放线菌目Actinobacteria；分枝杆菌属Mycobacterium；
2.1生物学特性
鸟分枝杆菌复合体的最适生长温度为37℃，最适生长pH 7.0。配置培养基：1%胰蛋白胨，0.5%酵母提取物，1%Na Cl，溶液 p H 值调至 7.0，高温高压灭菌后，4℃保存；而制备 LB 固体培养基，向已配好 LB 液体培养基中加入 1.5%-2%的琼脂糖，混匀后高压灭菌 [1]。短至长杆菌，有些丝状体。卵培养基稀释接种，37℃培育7天或更长的时间，通常产生光滑无色素的菌落。老菌落可能变为黄色。在油酸卵蛋白琼脂上，菌落光滑、薄、透明。有裂叶无色素的菌落;偶然有粗糙菌落。
目前，分枝杆菌培养多采用 BACTEC MGIT 960 分枝杆菌全自动快速液体培养系统，只有不到50%的患者可培养出NTM。MAC脊柱标本培养阳性的时间在5～12周。MAC按Runyon分类法为Ⅲ群，经培养生长后还需要进一步进行菌种鉴定及药物敏感性试验。近年来，这种方法的应用已经减少，并被快速分子生物学诊断系统取代。
2.1.1 分子生物学特征
Pho P-Pho R 二元调控系统是鸟分枝杆菌 11 个二元调控系统中最重要、最基本的调节系统，主要由组氨酸激酶（Histidine Kinase, HK）和反应调节蛋白( Response Regulator, RR)两部分构成。Pho R 基因编码 HK 为跨膜蛋白，从 N 端到 C 端依次为：感应区、二聚体区和 ATP 结合位点区，可以感知外界环境条件变化，引发羧基一侧的组氨酸残基发生自我磷酸化，此磷酸化残基可与反应调节蛋白 Pho P 结合，激活 Pho P 功能并开启相应的基因调控。通过分析大肠杆菌全基因组基因信息，发现其至少具有 30 个二元调控系统，Pho P-Pho R 二元调控系统是其中重要的二元调控系统之一。当前二元调控系统的研究热点主要集中在 Pho P 调节蛋白上，通过 Pho P 突变或缺失等方法来研究调节蛋白作用于下游基因后有关转录组或表达谱的变化，以期了解其参与的致病、持留存活等过程。而对于Pho R 基因的功能，研究甚少，主要集中在结核分枝杆菌、沙门氏杆菌和大肠杆菌等致病菌中。[1]
MAC广泛存在于自然界，当MAC经呼吸道或胃肠道黏膜等途径侵入人体后，可被免疫功能正常者黏膜下的巨噬细胞吞噬。但对于并发肺部基础疾病、干细胞或器官移植、囊性纤维化跨膜转导调节蛋白(cystic fibrosis transmem-brane conductance regulator, CFTR)基因杂合子的患者，因其免疫系统不足以防御MAC的侵袭，属于MAC肺病的易感因素;而对于CD4 <50个/μl、IFN-γ和IL-12通路存在遗传缺陷的患者，则是播散性MAC肺病易感因素。单次痰标本分离出MAC并不意味着患病，也可能是由于细菌定植或标本污染。
美国胸科协会(ATS)曾建议：对无肺部空洞病变的患者，多次痰标本分离出非结核分枝杆菌可能由于细菌定植，不一定意味着患病，故不需要治疗。但后期的研究发现这类患者病情可以缓慢进展。目前认为，多次从痰标本分离出MAC意味着感染，应予治疗以延缓病变进展。
2.2分布、传播与致病性
2.2.1 分布与传播
MAC 微生物在许多环境场所很常见，被认为是通过吸入或摄入而获得的。没有观察到人与人之间的传播。包含 MAC 的环境地点是多样的，包括水，土壤和动物。MAC 已被发现在自然水源，室内水系统，游泳池和热水浴中定居。患者获得 MAC 的特定地点很少被确定，但是暴露于循环热水系统已被确定为获得 MAC 的一种途径在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者中。然而，只有不到15% 的病例可以追溯到这个来源，这表明其他环境库也可能是重要的。[2]
艾滋病患者传播 MAC 的风险增加也与暴露于游泳池和其他水源有关，而皮肤的 MAC 感染可能发生在热水浴缸使用后。新鲜和盐水的气溶胶可能含有 MAC，这些已被认为是导致 MAC 呼吸系统疾病的传播媒介，尽管在一项病例对照研究中，雾化液体与获得 MAC 无关。牛奶中 MAC 的频繁发生(甚至在巴氏灭菌后)以及3岁以下儿童宫颈淋巴结炎病例的优势已经导致一些研究人员推测，口服接触牛奶中的生物体是这种临床表现的感染途径。[3]
MAC 疾病常在AIDS/HIV患者中并发，MAC 与 HIV 病毒在一起往往相互促进作用，加快患者病情恶化甚至死亡。在治疗上，MAC 对多数结核病抗生素具有普遍耐药性，其中原因之一为其细胞壁结构复杂，具有高度不可通透性。细胞壁一般可分为三层，基底部的肽聚糖层，中间透明层和亲水性药物难透过的外间层。
2.2.2 致病性
在致病能力上，鸟分枝杆菌与结核分枝杆菌相比较弱，一般认为其与结核分枝杆菌的差异主要和它们在宿主巨噬细胞中存活能力高低不同有关。结核分枝杆菌侵入机体，前期主要与巨噬细胞进行接触相互作用。最终结核分枝杆菌在体内的结局有两种情况：其一，被巨噬细胞吞噬；另一种情况是成功逃避机体的免疫杀菌机制而在巨噬细胞中潜伏寄生[5]。巨噬细胞可通过多种有效机制抑制或杀伤结核分枝杆菌，如巨噬细胞产生呼吸爆发，释放出大量的活性氧与活性氮介质，利用这些介质本身所具备的强氧化和细胞毒作用，对结核分枝杆菌进行强力杀伤。
鸟分枝杆菌复合群病是由鸟分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium complex，MAC）感染引起的疾病，可累及肺部、淋巴结、皮肤和软组织等部位，以肺部最为多见。[4]MAC 感染肺部后引起的疾病称 MAC 肺病，病程长，有效抗菌药物有限，常伴有混合感染，其诊断和治疗困难。近年来，MAC 肺病的发病率呈逐年升高趋势，患者的死亡率及其相关危险因素研究逐步引起临床医师的关注。MAC 为环境中的机会性致病菌，MAC 肺病在不同地域和人群中的分布差异较大，死亡率差别也较大。
2.3检测方法
（1）目前临床常用的菌种鉴定方法包括：硝基苯甲酸选择性培养基法、MPB64抗原检测法以及分子诊断技术[6]。
（2）分辨率最高的仍然是基因测序，目前国内有部分医院使用以16S rDNA基因为靶点的商业化探针或基因芯片[4]来鉴定菌种，但其鉴定能力有限无法将分枝杆菌区分至种水平。
（3）同源基因序列比对法仍然是目前的“金标准”，以直接测序来初筛，鉴定至复合群水平后再联合16S－23S rRNA基因间区（ITS）、ＲＮＡ聚合酶的β亚基和热休克蛋白65（hsp65）编码基因进行多靶位联合基因测序，可以将其鉴定至种。
图 鸟分枝杆菌复合体PCR 反应产物基因扩增结果
2.4典型案例
大多数发达国家都有 MAC 肺病。在美国11和日本12，每10万人中约有1.3例，而在法国每10万人中有0.2例13，在瑞士，每10万人中有0.9例。14美国的患病率似乎在增加，并显示出显着的地理差异.15 -19四个中心的一项研究发现，MAC 的总体患病率为每10万人5.4例[16] ，尽管没有国家数据库来准确评估 MAC 在美国的真实发生率。大多数估计是，由 MAC 引起的疾病在美国的发病率和患病率高于结核病。美国 MAC 肺病患者的平均年龄约为60岁，大多数患者为女性。然而，年轻人似乎也有局灶性 MAC 肺病的风险。 MAC 肺病的特定危险因素包括慢性阻塞性肺病，以前住院治疗肺炎的病史，以及使用类固醇和其他免疫抑制剂。这些因素即使放在一起，也不能解释过去十年 MAC 病例的总体增加。慢性支气管扩张与 MAC 有关，但可能是疾病的结果，而不是易感性。MAC 肺部疾病可以发生在艾滋病毒感染者没有传播，虽然随后传播的风险[4]。
患者为一名51岁的右利手男子，因左手腕肿胀3年，进一步恶化，并伴有手指疼痛和麻木而就诊。他的病史包括2型糖尿病和人类免疫缺陷病毒感染。他坚持接受抗逆转录病毒疗法，他的CD4细胞计数为357每立方毫米。他没有手外伤或接受手术。体格检查发现左手掌部略带紫色变。他四个手指的近端指间关节都有疼痛和伸展受限。磁共振成像（MRI）显示左腕掌侧尺骨囊液中有多个疏松体（“米体”）（如图A箭头所示）。该患者接受了彻底的腱鞘切除术，在此过程中，看到了与MRI上确定的米体相对应的软组织肿块（如图B所示）。
患者，男，33岁，因发现HIV感染5月余，反复发热4月余。入院5月前患者于当地医院确诊为艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)，入院4月前患者无明显诱因出现反复发热，以下午及夜间为主，最高体温达40℃，于当地医院就诊，胸部CT提示双肺下叶少许小片影，考虑炎症，骨髓培养、痰培养均提示非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria,NTM);骨髓非结核分枝杆 
菌菌种鉴定提示鸟分枝杆菌复合体(mycobacterium avium complex,MAC)感染。诊断为“AIDS、骨髓非结核分枝杆菌感染、肺部非结核分枝杆菌感染、轻度贫血[9]。
图6 患者手腕部腱鞘病变照片
2.5防治对策
（1）鸟一胞内分枝杆菌对多种抗结核药有很强的耐药性,合并AIDS的鸟一胞内分枝杆菌感染症亦缺乏有效治疗。目前采用irfaboitn、氯苯吩嗓、异烟拼、乙胺丁醇4种药物并用[10 ]。
（2）2020 年 ATS/IDSA/ERS/ESCMID 联合出版的《NTM 病诊疗指南》推荐 MAC肺病治疗用药有：大环内酯类克拉霉素(clarithromycin, CLA)和阿奇霉素(azithromycin, AZM)、乙胺丁醇(ethambutol, EMB)、利福平(rifampin, RIF)、利福布汀(rifabutin, RFB)、阿米卡星(amikacin, AMK)和链霉素(streptomycin, SM)，同时指南还明确了使用肉汤微量稀释法测最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)测定 MAC 体外药物敏感性。美国临床与实验室标准委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)出版的《NTM 体外药敏试验指南》提出 MAC 体外药敏试验需检测 CLA，AMK，利奈唑胺(linezolid, LZD)和莫西沙星(moxifloxacin, MOX)的 MIC。
（3）国家和政府应出台相应的水生态管理法，严格管控工业废水、污水的排放，防治对水环境造成污染，致病微生物大量繁殖。
参考文献
[1]姚奇. 鸟分枝杆菌的分离鉴定及PhoR基因表达和蛋白功能研究.广西医科大学,2014.
[2] Amikacin liposome inhalation suspension for Mycobacterium avium complex pulmonary disease: A subgroup analysis of Japanese patients in the randomized, phase 3, CONVERT study. Respiratory Investigation,2024,62(2):284-290.
[3] Fred M. Gordin, C. Robert Horsburgh,253 – Mycobacterium avium Complex,Editor(s): John E. Bennett, Raphael Dolin, Martin J. Blaser,Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases (Eighth Edition),W.B. Saunders,2015,Pages 2832-2843.
[4] Serum Cell-free DNA-based Detection of Mycobacterium Avium Complex Infection.American journal of respiratory and critical care medicine,2024.
[5]何湘容. 广州地区鸟分枝杆菌复合群菌种鉴定和耐药性与临床预后的相关性.广州医科大学,2023.
[6]李远春,张越,赵雁林等.鸟分枝杆菌复合群肺病死亡率的Meta分析. 2021,36(01):82-91.
[7]李远春. 鸟—胞内分枝杆菌复合群的亚种鉴定和药敏特征以及耐药表型与基因型相关性研究.卫生部北京老年医学研究所,2022.
[8]周伟东,张正冬,林梅等.鸟-胞内分枝杆菌复合群脊柱疾病的诊断与治疗进展.中国防痨杂志,2023,45(04):420-425.
[9].阿奇霉素治疗爱滋病患者的弥散性鸟分枝杆菌复合体感染[J].国外医药(抗生素分册),2000(03):141.
[10]傅汝仁.鸟-胞内分枝杆菌复合体.国外医学(微生物学分册),1990(06):284.