1.副伤寒沙门菌（Salmonella paratyphi）
物种名：副伤寒沙门菌
拉丁学名：Salmonella paratyphi
分类学地位：细菌界Bacteria；变形菌门Proteobacteria；
γ-变形菌纲Gammaproteobacteria；肠杆菌目Enterobacterales；
肠杆菌科Enterobacteriaceae；沙门菌属Salmonella；
副伤寒沙门菌（Salmonella Paratyphi，S. Paratyphi）是沙门菌属中专门侵犯人类的病原菌，通过被污染的水或食物经粪-口途径传播。该菌是引起副伤寒（paratyphoid fever）的病原体，副伤寒是一种急性全身性发热性疾病，临床表现与伤寒类似，包括持续发热、头痛、腹痛、肝脾肿大及玫瑰疹等，严重时可并发肠出血或穿孔。副伤寒沙门菌的感染burden主要集中在亚洲、非洲及拉丁美洲的低收入地区，已成为这些地区公共卫生防控的重点目标之一。
1.1生物学特性
1.1.1培养特征
副伤寒沙门菌（Salmonella Paratyphi）为兼性厌氧革兰阴性杆菌，生活史局限于人-人闭环：被污染的水或食物经口进入宿主，菌体借鞭毛游至回肠，通过SPI-1Ⅲ型分泌系统诱导M细胞胞吞，穿越肠上皮后迅速被巨噬细胞吞入，随门静脉血流播散至肝、脾、骨髓等网状内皮器官；在巨噬细胞内，SPI-2系统阻断溶酶体融合，形成含菌空泡并静默增殖，约7-14天触发第二次高菌血症，临床出现稽留热与玫瑰疹，同时大量菌体随胆汁排入肠腔并经尿排出，完成新一轮粪口传播。
副伤寒沙门菌的潜伏期随感染剂量、菌株毒力及宿主免疫而异，范围为6-30天，常见为7-14天，其中高剂量暴露或攻击率高的暴发中位潜伏期可缩短至9.7天[1]。
1.1.2形态学特征
副伤寒沙门菌（Salmonella Paratyphi）菌体大小约0.6-1.0 μm × 2-4 μm，两端钝圆，无芽孢、无荚膜，周身鞭毛8-10根，运动活泼，在半固体培养基中呈扩散性混浊生长[2]。
图1 副伤寒沙门菌形态
革兰染色后菌体呈红色，背景两极浓染，电镜下可见外膜囊泡及由SPI-1编码的针状Ⅲ型分泌系统，针长约60 nm，基部嵌于细胞壁，顶端可插入宿主细胞膜，为其穿越肠黏膜提供机械通道。
图2 副伤寒沙门菌革兰氏染色后的形态
在血琼脂上形成直径1-2 mm、灰白色、湿润、凸起、边缘整齐的光滑型菌落，不溶血；在XLD选择性平板上，因不发酵乳糖且多数株不产H₂S，呈现无色、半透明、无黑心的较小菌落，与伤寒沙门菌的黑色中心形成鲜明对比。
透射电镜显示，菌体外膜厚约8 nm，内膜厚约7 nm，周质间隙约13 nm，鞭毛丝由FliC蛋白亚基组成，直径约18 nm，鞭毛基部通过MS-P-L环复合体锚定于细胞壁，赋予其高速运动能力。
在缺镁或低pH诱导条件下，菌体可形成长达10-20 μm的超长丝状结构，这种形态变异有助于抵抗吞噬细胞杀伤，是其体内存活的重要策略[3]。
1.1.3生化特征
副伤寒沙门菌的典型生化反应为：发酵葡萄糖、甘露醇、麦芽糖和阿拉伯糖，产酸并产气（CO₂+H₂），但不发酵乳糖、蔗糖和蔗糖衍生物密二糖，亦不产生尿素酶，吲哚试验阴性，V-P试验阴性，甲基红试验阳性，能还原硝酸盐为亚硝酸盐，枸橼酸盐利用试验因血清型而异，甲型副伤寒为阴性，乙型、丙型可呈阳性。
在双糖铁（KIA）或三糖铁（TSI）斜面中，斜面保持红色（碱性），底层变黄（产酸），并可见气泡；H₂S生成能力具有型别差异：甲型副伤寒通常为阴性或弱阳性，乙型、丙型则多为阳性，表现为KIA/TSI底层黑色沉淀[4]。
此外，该菌赖氨酸脱羧酶阴性，鸟氨酸脱羧酶阳性，精氨酸双水解酶阴性，氧化酶阴性，明胶酶阴性，β-半乳糖苷酶阴性，上述组合可有效区分于伤寒沙门菌及其他肠道致病菌。
1.1.4分子生物学特征
（1）基因组骨架
副伤寒沙门菌染色体约4.5 Mb，GC≈52%，与伤寒沙门菌核心序列同源性>96%，但普遍缺失ViaB荚膜岛，使Vi抗原合成能力丧失；比较基因组学发现副伤寒C株存在rrn操纵子介导的大片段倒位/易位，提示基因组结构可塑性高，可快速重排位点调控毒力岛表达。
（2）系统发育与谱系
全球149株副伤寒A贝叶斯分析显示其分化成A-G七个谱系，最近共同祖先追溯至450年前；各谱系携带耐药岛（RI）及铜/银耐受岛（SILO）数量显著差异，表明抗菌药物与金属应激是驱动分子演化的重要选择压力[5]。
（3）毒力效应子组合
系统型-肠型二元模式：所有菌血症相关副伤寒B株均携带新噬菌体ΦSopE1，高表达SopE1但缺失avrA，并保留sopB/sopD；而肠炎型株呈sopE1/avrA随机组合，可作为预判临床严重程度的分子标记
（4）耐药元件双轨策略
副伤寒A普遍缺乏IncHI1质粒，对喹诺酮耐药主要由gyrA-S83F、parC-S80I染色体点突变驱动；CTX-M-55型ESBL基因常位于可接合IncFII质粒，形成“染色体-质粒”双轨耐药，便于在不同菌株间水平转移[5]。
1.2分布、传播与致病性
1.2.1分布与传播
副伤寒沙门菌呈全球分布，但病例高度集中于亚洲（印度、尼泊尔、中国西南）及撒哈拉以南非洲，每年导致约1100–2100万肠热症病例，其中副伤寒占5–15%，且在南亚比例呈上升趋势。中国1998–2012年省际监测显示，甲型副伤寒沿“东南沿海—西南山区”链传播，四川、云南、贵州发病率一度>100/10万，暴发与农村饮水井被粪便污染及雨季地表水漫溢密切相关。WHO指出其主要经粪-口途径传播，污染的水、贝壳类、生蔬果及街头凉拌食品是典型载体；感染剂量中位数约10⁶ CFU，胃酸被中和或食物缓冲时可降至10³ CFU。患者发热期及退热后1–2周持续排菌，约1%–5%演变为>1年的慢性胆囊带菌者，成为维持地方流行的隐蔽储源。
1.2.2致病性
菌体经M细胞侵入回肠集合淋巴结，借SPI-1Ⅲ型分泌系统完成内化；在巨噬细胞内，SPI-2系统阻断溶酶体酸化，菌体在含菌空泡内繁殖并随血流播散至肝、脾、骨髓，7–14天引发第二次菌血症，临床出现稽留热、玫瑰疹、肝脾肿大及白细胞减少。副伤寒A普遍缺失Vi荚膜，但通过下调鞭毛和O抗原短链化降低TLR4识别，其LPS脂质A经PhoP/PhoQ修饰后可耐受阳离子肽，在细胞内持续复制并诱导全身炎症反应。
1.3检测方法
副伤寒沙门菌的经典检测方法主要包括血清学分型和分子生物学检测
（1）血清法：血清型鉴定主要依靠玻片或试管凝集反应，通过使用针对O、H以及部分Vi抗原的特异性抗血清，根据White–Kauffmann–Le Minor血清分型方案对副伤寒甲、乙、丙等不同血清型进行区分，是国际上应用最广的标准方法，该方法特异性高、结果直观，尤其适合流行病学调查与菌株保存的标准化管理，但检测需经过分离培养，一般需18–24小时，整体耗时较长，且对抗血清质量和实验人员经验要求较高，若菌株表达抗原不完全还可能造成分型困难。
（2）实时定量PCR法：实时定量PCR（qPCR）则是近年来发展较快的分子检测方法，常以clyA等特异性基因为靶点，在临床样本中实现对S.Typhi与S.Paratyphi A的快速区分，其检测灵敏度可达极低拷贝水平，特异性强，且能避免与其他肠杆菌科细菌发生交叉反应，整个流程从DNA提取到结果输出通常不超过6小时，大大缩短了诊断周期[6]，qPCR还可与多重扩增结合，实现对不同血清型副伤寒菌的同时检测，已逐渐应用于临床快速诊断和大规模流行病学监测，成为传统培养与血清学检测的重要补充。
1.4典型案例
一名48岁的男性医生在完成为期数周的巴基斯坦伊斯兰堡短期工作后返回英国，不久即出现持续性高热（体温39-40℃）、乏力、头痛及食欲减退等症状。由于症状与流感样表现相似，患者最初未予以重视，自行服用对症药物后病情未见好转，反而逐渐出现寒战、盗汗和轻度腹痛。两周后因高热不退而就诊，当地医院在体格检查中发现患者有脾肿大及相对缓脉，这些体征提示可能为肠热病（typhoid-like illness）。随后送检血液培养，培养结果显示分离出的细菌为Salmonella Paratyphi，经血清学分型确诊为副伤寒甲感染。
在确诊后，患者被给予口服阿奇霉素进行治疗，这是在部分南亚地区推荐用于伤寒和副伤寒感染的常用抗生素。然而，在连续治疗数天后，患者体温依旧居高不下，临床症状未有明显改善，提示出现了抗菌治疗失败。实验室对该菌株进一步进行药敏试验，发现该分离株对阿奇霉素表现出耐药性，而这是此前未在副伤寒沙门菌中普遍报道的现象。鉴于阿奇霉素治疗无效，患者的抗生素方案被及时调整为头孢曲松静脉输注，并在随后几天内病情逐渐好转，体温恢复正常，临床症状消退。最终患者痊愈出院，但该病例也被作为文献报道，成为全球首例由副伤寒沙门菌引起的阿奇霉素治疗失败的记录案例。
这一病例的意义在于，它不仅提示副伤寒沙门菌感染可能会因耐药性而导致一线抗生素治疗失败，还警示临床医生在面对旅行相关肠热病病例时，需要充分考虑耐药株的存在，避免单一依赖传统经验用药。由于副伤寒A在南亚部分地区流行广泛，而这些地区往往抗生素使用不规范，耐药性的出现和传播风险更高。文献作者强调，应当加强对副伤寒沙门菌的耐药性监测，特别是对大环内酯类（如阿奇霉素）的敏感性进行常规检测，以便在临床用药时能够做到有据可依。此外，该病例也突显了血培养在诊断副伤寒沙门菌感染中的关键作用，只有通过病原学确证与药敏试验，才能为后续个体化治疗提供科学依据。
1.5防治对策
（1）加强公共卫生教育和改善环境卫生条件。
（2）确保饮用水的清洁和安全，在流行地区对水源进行监测和评估。
（3）规范病例诊断与抗生素使用，对血培养阳性者按药敏给予环丙沙星或头孢曲松足疗程治疗，防止耐药株产生。
（4）追踪并管理慢性带菌者，治愈前禁止其从事餐饮、托幼工作，切断长期粪-口传播链。
（5）推广Ty21a口服疫苗和Vi多糖疫苗序贯接种，为赴高发区旅行者和集中供餐单位人员提供保护，降低暴发风险。
参考文献
[1] Awofisayo-Okuyelu A, McCarthy N, Mgbakor I et al. Incubation period of typhoidal salmonellosis: a systematic review and meta-analysis of outbreaks and experimental studies occurring over the last century. BMC Infect Dis, 2018, 18: 483.
[3] http://bing.com/ck/a?!&fclid=2b717ce5-d795-6340-2547-6914d6486275
[4] https://www.chinacdc.cn/tzgg/qt/202203/P020220302344855056117.pdf
[5] Tanmoy AM, Hooda Y, Sajib MSI et al. Paratype: a genotyping tool for Salmonella Paratyphi A reveals its global genomic diversity. Nat Commun. 2022, 13: 7912.
[6] Tennant SM, Toema D, Qamar F et al. Detection of Typhoidal and Paratyphoidal Salmonella in Blood by Real-time Polymerase Chain Reaction. Clin Infect Dis, 2015, 61: S241-50.