肺炎链球菌（Streptococcus Pneumococcus）
物种名：肺炎链球菌
拉丁学名：Streptococcus pneumoniae
分类学地位：细菌界Bacteria；厚壁菌门Firmicutes；芽孢杆菌纲Bacilli；乳杆菌目Lactobacillales；链球菌科Streptococcaceae；链球菌属Streptococcus；
肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）于1881年首次由巴斯德（Louis Pasteur）及G. M. Sternberg分别在法国及美国从患者痰液中分离出。为革兰染色阳性，菌体似矛头状，成双或成短链状排列的双球菌，有毒株菌体外有化学成分为多糖的荚膜 [1]。5%～10%正常人上呼吸道中携带此菌。有毒株是引起人类疾病的重要病原菌 。
14.1生物学特性
14.1.1培养特征
肺炎链球菌菌株革兰氏染色阳性，是兼性厌氧菌，营养要求高，在含有血液或血清的培养基中才能生长。最适温度37.5 ℃，最适pH为7.4~7.4，需要较高浓度的CO2。在固体培养基上形成小圆形、隆起、表面光滑、湿润的菌落。培养初期菌落隆起昰穹隆形，随着培养时间延长，细菌产生的自溶酶裂解细菌使菌落中央凹陷，边缘隆起成“脐状”。肺炎链球菌在血琼脂平板上菌落周围形成α溶血环。培养基中加入5%~10%CO2可促进细菌的生长。奥普托欣（Optochin）可抑制肺炎链球菌生长。
图1 肺炎链球菌在血平板上的培养结果
14.1.2形态学特征
典型的肺炎链球菌为革兰染色阳性球菌，直径约1μm。常呈双排列。有毒株在体内形成荚膜。普通染色时荚膜不着色，表现为菌体周围透明环，无鞭毛，不形成芽胞。菌体衰老时，或由于自溶酶( autolysin)的产生将细菌裂解后，可呈现革兰染色阴性 [2]。
图1 肺炎链球菌的细胞形态特征
- 肺炎链球菌的革兰氏染色结果 b-在电子显微镜下的照片
c-在显微镜下的照片 d-在扫描电镜下的照片
14.1.3生化特征
分解菊糖：菊糖是一种多糖，肺炎链球菌中的多数菌株能够分解菊糖。在36℃下培养24小时后，这些菌株会产生酸性物质，使得培养基的pH降低。这是由于细菌分解菊糖过程中会释放出酸性的代谢产物。
胆汁溶解试验阳性：胆汁溶解试验是一种用于鉴别细菌的试验。在这个试验中，将细菌接种在含有胆汁的培养基上，观察细菌的生长情况。肺炎链球菌在胆汁溶解试验中呈现阳性反应，意味着它可以耐受胆汁的毒性，并在培养基上生长良好。
Optochin敏感试验阳性：Optochin敏感试验是用于鉴别肺炎链球菌和草绿色链球菌的一种方法。在这个试验中，将细菌接种在含有Optochin的药物平板上，观察细菌的生长情况。肺炎链球菌对Optochin敏感，因此在Optochin敏感试验中呈现阳性反应。
14.1.4 分子生物学特征
（1）毒力因子
肺炎链球菌的毒力因子主要包括荚膜、溶血素、自溶酶、神经氨酸酶等。这些毒力因子在肺炎链球菌的致病过程中发挥了重要作用。
图3 肺炎链球菌的荚膜
荚膜多糖荚膜是肺炎链球菌菌体表面最主要的毒力因子[3]，也是肺炎链球菌血清分型和制备疫苗的重要抗原[4]。荚膜具有抗吞噬作用，使细菌能在宿主体内生存和繁殖。荚膜还具有抵抗吞噬细胞的作用，使肺炎链球菌能在宿主细胞内生存和繁殖。
溶血素是另一种重要的毒力因子，能与细胞膜上的胆固醇结合，导致膜上出现小孔，可溶解羊、兔、马和人的红细胞。此外，溶血素在增强病原菌侵袭力的同时，可活化补体经典途径，诱导巨噬细胞和单核细胞等产生细胞因子，激活机体免疫系统，这些特性使其成为蛋白疫苗和小分子药物研制的重要靶标[5]。
自溶酶是肺炎链球菌的另一种毒力因子，可分解细菌自身的细胞壁成分，促使细菌溶解。在感染后期，自溶酶的表达水平可能会增加，导致宿主细胞溶解和细菌扩散。
神经氨酸酶是肺炎链球菌的另一种毒力因子，能分解细胞膜和糖脂的N-乙酰神经氨酸，与肺炎链球菌在鼻咽部和气管黏膜上的定植、繁殖和扩散有关。
（2）菌体抗原
C多糖：存在于肺炎链球菌细胞壁中，具有种特异性，为各型菌株所共有。C多糖可被血清中C-反应蛋白沉淀。在钙离子存在时，C多糖可与正常人血清中称为C-反应蛋白（C reactive protein,CRP）的β球蛋白结合，发生沉淀。
M蛋白：具有型特异性。M蛋白刺激机体产生的相应抗体无保护作用。
14.2分布、传播与致病性
14.2.1 分布与传播
肺炎链球菌广泛存在于健康成人和儿童的鼻咽腔中，主要通过呼吸道飞沫传播。其传播形式较为隐匿，一个咳嗽或喷嚏就可以将带菌的飞沫散播在空气中。病菌经由鼻咽分泌物排出以飞沫方式传播，而带菌者为主要传染源，病人的传染源作用很小。
儿童是肺炎链球菌感染的高风险期，尤其是1岁以下的儿童。数据显示，亚太地区每分钟约有1名儿童死于肺炎球菌性肺炎。正常人体上呼吸道存在防御屏障，故不易感染，但一旦屏障受损，防御功能减退则可发病。如上呼吸道病毒感染可增加黏液分泌、抑制纤毛上皮的功能及吞噬细胞的作用，麻醉可减弱会厌反射以致误吸胃内容物及鼻咽含菌分泌物，心力衰竭、感染性休克、胸部外伤可使肺泡内水分积聚、支气管癌支气管扩张及肺脓肿等可引起支气管阻塞、引流不畅，均可诱发本病。
肺炎链球菌的感染主要是空气飞沫传播、经皮肤伤口、内源性等途径感染。因此，一旦宝宝抵抗力下降，肺炎球菌便伺机入侵身体各个部位，除了引起肺炎以外，还会引起中耳炎、鼻窦炎、脑膜炎、菌血症等。其中，肺炎球菌性脑膜炎还可能留下耳聋、瘫痪、智力低下等严重的后遗症，严重威胁儿童的健康和生命。
14.2.2 致病性
在化脓性球菌中，肺炎链球菌的致病力仅次于金黄色葡萄球菌。不同的是，到目前为止，肺炎链球菌极少对青霉素类抗生素产生耐药性。肺炎球菌主要的致病物质是肺炎球菌溶血素及荚膜。荚膜具有抗原性，是肺炎链球菌分型的依据。此菌可引起大叶性肺炎、脑膜炎、支气管炎等疾病
肺炎链球菌主要引起人类大叶性肺炎。部分正常人上呼吸道中携带有毒力的肺炎链球菌。由此可见呼吸道黏膜对肺炎链球菌存在很强的自然抵抗力。当出现某种降低这种抵抗功能的因素时，肺炎链球菌可引起感染。①呼吸道功能异常：病毒及其他感染性因子损伤呼吸道黏膜上皮细胞；某些异常因素（如过敏）导致黏液的过度分泌，使侵入的病原菌受到保护；各种原因导致的支气管阻塞及各种原因导致的纤毛功能损伤。②酒精及药物中毒：酒精及某些药物中毒可抑制吞噬细胞的活性及咳嗽反射，有利于病原菌的吸人。③循环系统功能异常及任何原因导致的肺充血、心功能衰竭。④其他：营养缺陷、体质虚弱、贫血、血清补体水平低下等 [1]。
肺炎链球菌引起的肺炎常突然发病，表现为高热、寒战、胸膜剧烈疼痛、咳铁锈色痰。10%。20%的患者可于高热期伴发菌血症。其病理表现主要是最初肺泡内有大量纤维蛋白渗出液，继之是红细胞和白细胞向肺泡内渗出，最终导致病变部位肺组织实变。病变通常仅累及单个肺叶，故称为大叶性肺炎。如果早期使用抗生素治疗，可阻止肺实变发生 [1]。
肺炎链球菌也可侵入机体其他部位，引起继发性胸膜炎、中耳炎、乳突炎、心内膜炎及化脓性脑膜炎等 [1]。
14.3检测方法
（1）胆汁溶菌试验：本试验的原理基于胆盐能够通过活化肺炎链球菌的自溶酶而溶解肺炎链球菌，但不能溶解草绿色链球菌。常用的方法包括快速平板法和标准试管法。前者取一接种环2%去氧胆酸钠溶液加于血平板待鉴定菌的菌落上，置35℃孵育15~30min，菌落溶解消失为阳性。而后者则是在1ml待鉴定菌18~24h培养液中加入2滴10%去氧胆酸钠溶液，35℃孵育5-10min后鉴定菌管由混浊变为透明者为阳性。
（2）奥普托欣（Optochin）试验：用以与其他草绿色链球菌相鉴别。用接种环将单个待鉴定菌落均匀涂于血平板上，用含量为5μg的optochin纸片贴于接种区中央，35℃需氧培养过夜，抑菌圈 >18mm的为阳性。本菌为阳性。
（3）荚膜肿胀试验(capsule swelling test) 亦称为Quellung试验。新鲜的标本悬液与等量不稀释的肺炎球菌分型诊断血清混合后，覆以盖玻片，油镜下观察。标本中肺炎球菌若与同型免疫血清相遇，荚膜将显著增大。
（4）凝集试验（agglutination test） 将可疑肺炎球菌与已知标准分型血清作玻片凝集试验，若细菌凝集成堆，为同型肺炎球菌。
图4 肺炎链球菌的Optochin实验结果
14.4典型案例
2013年，美国费城儿童医院发现了一种对抗生素具有高度耐药性的肺炎链球菌（称为“费城肺炎链球菌”），这种细菌能够抵抗所有一线抗生素，包括青霉素、甲氧西林和头孢菌素等。这导致了严重的感染爆发，在短短几个月内，有19名婴儿被感染，其中5名婴儿死亡。这个案例引起了全球范围内的关注，并催生了对抗生素耐药性问题的深入研究。
14.5防治对策
（1）预防：保持良好的卫生习惯，保持环境卫生，必要时对体弱儿童及老年人可用疫苗进行预防注射，如用细菌荚膜多糖制备的多糖疫苗进行预防，效果较好。接种肺炎链球菌疫苗可以显著降低肺炎链球菌感染的发病率和死亡率。
（2）治疗：首选青霉素G，用药剂量及途径视病情轻重、有无并发症而定。轻症肌内注射青霉素，重症静脉用药。若患者对青霉素耐药，可用红霉素、林可霉素、头孢菌素或喹诺酮类药物。若抗生素有效，用药后24-72h体温即可恢复正常，抗菌药物疗程一般为7d，或在退热后3d改为口服用药。
（3）对症处理：胸痛时给予止痛剂；高热者尽量不常规用退热剂，以免过度出汗、脱水，干扰真实热型，导致临床判断错误；烦躁、谵妄、失眠可酌用地西泮5mg或水合氯醛1-1.5g ，禁用抑制呼吸的镇静药；根据中心静脉压调整输液速度，若中心静脉压较高，应慎重输液，减慢输液速度；老年人及心肺功能不好的患者输液速度不宜过快，以免发生急性心力衰竭；使用血管活性药物时加强巡视，防止药液外渗引起局部组织损伤。
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参考文献
- 陈保德. 肺炎链球菌致病的分子机理[J]. 国外医学.临床生物化学与检验学分册, 2002, (06): 362-364.
- 邵致远，游雪甫，杨信怡. 肺炎链球菌自溶素研究进展[J]. 中国医药生物技术，2019, 14(03): 245-248+262.
- 王进主编. 病原生物学与免疫学[M]. 2007: 178-179页.
- Musher DM, Anderson R, Feldman C. The remarkable history of pneumococcal vaccination: an ongoing challenge[J]. Pneumonia, 2022, 14(1): 5.
- 巫芮,聂奎,方仁东.肺炎链球菌溶血素的研究进展[J].微生物学报,2017,57(03):333-340.DOI:10.13343/j.cnki.wsxb.20160285.